Généralités : Syndrome auto-inflammatoire par haploinsuffisance de TNFAIP3/A20

Généralités
Description de la pathologie

Syndrome auto-inflammatoire par haploinsuffisance de TNFAIP3/A20

Résumé par le Pr David SAADOUN (Novembre 2018)

Département de Médecine Interne et d’Immunologie Clinique, Sorbonne Université, INSERM UMR_S 959, Immunologie-Immunopathologie-Immunotherapie, i3 and Département Hospitalo-Universitaire Inflammation-Immunopathologie-Biotherapie, i2B; Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris

Épidémiologie

  • Maladie rare, incidence et prévalence inconnue
  • Moins de 50 observations rapportées
  • Prédominance féminine : sex ratio de 1 homme pour 2 femmes
  • Distribution ubiquitaire
  • Début dans l’enfance, avant 10 ans

Génétique – Physiopathologie

Le syndrome auto-inflammatoire par haploinsuffisance de TNFAIP3/A20 est une maladie autosomique dominante liée à une mutation du gène TNFAIP3 (tumor necrosis factor α-induced protein 3, A20) se situant sur le chromosome 6 et comportant 9 exons.

Le gène TNFAIP3 code la protéine A20 qui intervient dans la régulation négative de la voie de signalisation du NFKB, impliquée dans la réponse immunitaire.

L’haploinsuffisance de A20 résulte en la perte d’une des copies du gène A20, ce qui altère sa fonction. Il en résulte une augmentation de l’activité de la voie NFKB et donc de molécules proinflammatoires.

Clinique

La maladie commence tôt dans la vie, avec un tableau clinique proche de la maladie de Behçet caractérisé par:

  • Atteinte cutanéomuqueuse : une aphtose uni ou bipolaire est quasi-constante. Il peut s’y associer une pseudo-folliculite ou des lésions pustuleuses.
  • Atteinte digestive : allant de simples douleurs abdominales à des tableaux de colite ulcéreuse se manifestant par des diarrhées glairo-sanglantes avec risque de perforation.
  • Atteinte oculaire : elle se manifeste par une uvéite antérieure parfois associée à une atteinte du segment postérieur à type de vascularite rétinienne
  • Atteinte cardiaque : des péricardites ont été rapportées chez les patients atteints d’HA20
  • Atteinte articulaire inflammatoire
  • Atteintes vasculaires : Deux patients ont développé une vascularite cérébrale et un patient a présenté une thrombose pulmonaire en rapport avec une vascularite.

L’HA20 se distingue cependant de la maladie de Behçet par la présence de poussées fébriles avec inflammation biologique (non habituelle dans la maladie de Behçet), la prédominance d’uvéites antérieures, la relative fréquence de colite ulcéreuse associée et la répétition d’épisodes d’infections ORL et pulmonaires.

Biologie

Les marqueurs de l’inflammation sont le plus souvent négatifs entre les poussées mais tous les patients en poussée avaient une CRP élevée.

Certains patients présentaient des stigmates d’auto-immunité, sans pour autant rentrer dans le cadre d’une maladie auto-immune définie.

Évolution

L’évolution est le plus souvent marquée par des poussées inflammatoires spontanées entrecoupées de rémission. Deux patients de la littérature ont évolué vers un syndrome ALPS (autoimmune lymphoproliferative syndrome), syndrome habituellement attribué à des mutations affectant l’apoptose (Fas/FasL). Un patient présentant des manifestations sévères à type de vascularite cérébrale a eu une greffe de moelle allogénique puis a récidivé en post greffe sur un mode lupus-like. Un autre patient est décédé de complications digestives hémorragiques.

Prise en charge thérapeutique

Tous les patients décrits ont nécessité des traitements allant de la colchicine seule (peu de patients), jusqu’à des associations de corticoïdes et d’immunosuppresseurs (méthotrexate, azathioprine, thalidomide, cyclophosphamide, tofacitinib).

Globalement les corticoïdes étaient efficaces mais avec des niveaux de corticodépendance élevés occasionnant des effets secondaires majeurs.

Les biothérapies utilisées étaient l’anakinra, le tocilizumab, et les anti TNF et étaient considérés comme pouvant avoir un effet sur l’inflammation systémique.

Il est probable que pour les patients avec HA20 une approche thérapeutique personnalisée basée en partie sur les taux de cytokines détectées soit la plus adaptée car il existe probablement une grande variabilité phénotypique qui complexifie l’établissement d’une prise en charge standardisée.