Généralités : Syndromes auto-inflammatoires associés aux mutations de NLRC4

Généralités
Description de la pathologie

Syndromes auto-inflammatoires associés aux mutations de NLRC4

Résumé par le Dr Yvan JAMILLOUX (Novembre 2018)

Faculté de Médecine et de Maïeutique Lyon Sud – Charles Mérieux; Service de Médecine Interne, Hôpital de la Croix-Rousse, HCL; Centre International de Recherche en Infectiologie (CIRI), Inserm U1111

Définition

  • Maladie très rare voie exceptionnelle (<30 patients décrits dont 80% de cas intrafamiliaux)
  • Maladie génétique, autosomique dominante

Epidémiologie

  • Prévalence inconnue
  • Touche toutes les ethnies (mais seulement décrits dans pays à fort revenus, du fait d’une technique de dépistage génétique onéreuse)
  • Hommes = Femmes
  • Présentation hétérogène mais concordante au sein d’une même famille

Génétique – Physiopathologie

Maladie héréditaire, autosomique dominante, due à des mutations (dans l’exon 4) du gène NLRC4, situées sur le chromosome 2. Ce gène code un récepteur de l’inflammasome NLRC4, complexe multiprotéique impliqué dans la défense anti-bactérienne via l’activation des interleukines (IL)-1β et IL-18, en parallèle d’une mort cellulaire inflammatoire, appelée nécroptose.

Maladie autoinflammatoire principalement liée à une activation constitutive de l’inflammasome NLRC4 ; l’IL-18 et la nécroptose entrainant une activation spontanée des macrophages.

NLRC4 est fortement exprimée dans l’intestin.

Clinique

  • 2 phénotypes (au sein d’un probable continuum de sévérité) :
    • Phénotype 1 regroupant les cas sporadiques avec mutations de novo
      • Début avant 6 mois (moyenne : 1,5 mois) voire anténatal
      • Fièvre récurrente (100% des cas)
      • Entéropathie inflammatoire (parfois gravissime)
      • Syndrome d’activation macrophagique
      • Complications neurologiques et pulmonaires possibles
      • Syndrome inflammatoire biologique (100%), IL-18 sérique très augmentée
    • Phénotype 2 ne regroupant que des cas familiaux (2 familles : Pays-Bas, Japon)
      • Début plus tardif (moyenne : 3,5 ans)
      • Fièvre récurrente (50% des cas)
      • Atteintes cutanée (100% : urticaire au froid, nodules, infiltrat lympho-histiocytaire), articulaire, musculaire et glandulaire (conjonctivite, syndrome sec)
      • Syndrome inflammatoire (28% des cas), pas de syndrome d’activation macrophagique

Diagnostic

Il repose sur la mise en évidence d’une mutation du gène NLRC4 (mosaïcisme possible).

Evolution

  • Phénotype 1 : retard de croissance staturo-pondérale (33%), mortalité précoce (25%)
  • Phénotype 2 : pas de surmortalité.
  • Aucun cas d’amylose identifié.

Traitement

  • AINS : semblent efficaces pour traiter les crises du phénotype 2
  • Corticoïdes : résultats mitigés, avec une réponse clinique dans <50% des cas (mais doivent être essayés en première intention)
  • Colchicine : inefficace
  • Immunosuppresseurs : réponse clinique possible avec la ciclosporine (phénotype 1)
  • Biothérapies :
    • Anti Il-1 : l’anakinra peut entrainer des réponses cliniques mais reste décevant en comparaison de son efficacité dans d’autres maladies auto-inflammatoires (phénotypes 1 et 2)
    • Anti-TNF (infliximab) et anti-intégrine α4β7 (vedolizumab) : peuvent entrainer des réponses partielles (phénotype 1)
    • IL-18bp (tadekinig alfa) : un cas de rémission complète après échec de l’anakinra et de l’infliximab (phénotype 1)
    • Anti-IFN-γ : un cas de rémission complète après échec de la ciclosporine associée aux corticoïdes (phénotype 1)